近日，我院严晓文副教授/王秋泉教授课题组在砷基可逆共价靶向癌症抑制剂方面取得重要进展，相关研究成果以“Reinvent Aliphatic Arsenicals as Reversible Covalent Warheads toward Targeted Kinase Inhibition and Non-acute Promyelocytic Leukemia Cancer Treatment”为题发表在Journal of Medicinal Chemistry（DOI：10.1021/acs.jmedchem.3c02076）。
砷化合物在古今中外作为药物治疗疾病的历史已有2000多年，特别以砒霜（As2O3）在治疗急性早幼粒细胞白血病（APL）上取得的巨大成功最为知名。但包括砒霜在内的传统无机/有机砷药物对APL以外的其他癌症或疾病的治疗效果不佳，且伴有严重的毒副作用。造成这些问题的主要原因是细胞内的蛋白质普遍存在可与砷反应的半胱氨酸，缺乏特异性靶向基团的传统砷化合物会随机与非靶点蛋白反应，导致不可预期的毒副作用。此外，砷硫键较低的稳定性也将传统砷药物的Kd值限制在µM水平，致使传统砷药物的药效较差，难以达到现代药物的使用标准。
为了克服传统砷药物选择性差、亲和力低的问题，课题组设计合成了一系列具有不同价态、不同甲基化状态、不同巯基保护基团、以及不同长度和大小的短碳链和苯环有机砷弹头；进一步将这些砷弹头与激酶靶向基团偶联，得到了一系列砷基共价靶向抑制剂。在砷弹头与激酶靶向基团的协同作用下，砷基靶向抑制剂可以高选择性、高亲和力的与目标激酶蛋白特异性结合，有效抑制目标激酶的活性。课题组以B细胞淋巴瘤的癌蛋白布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）为靶点，在分子、细胞和小鼠水平上评价了砷抑制剂对BTK的抑制活性。结果表明得益于砷硫键的天然可逆共价性质，砷基靶向抑制剂可以高选择性、高亲和力与BTK可逆共价结合，对BTK及其介导的BCR癌症信号通路实现了nM级别的抑制，高效抑制癌细胞和小鼠移植瘤的增殖。该工作克服了传统砷药物选择性差、亲和力低的问题，为未来进一步开发新型砷基可逆共价靶向抑制剂提供了行之有效的思路，有望极大地拓大砷的药用价值。
该工作在严晓文副教授指导下完成，2020级博士研究生赵阳为论文第一作者，并得到课题组其他研究生的帮助；分子对接由复旦大学吴飞珍教授课题组研究生段乐为完成；我院王秋泉教授、阿尔伯塔大学乐晓春教授和对该工作提出了重要的建设性意见。研究工作得到国家自然科学基金（22074127、22193053）、国家重点研发计划（2022YFF0710200）、福建省能源材料科学与技术创新实验室（HRTP-[2022]-13）和beat365官方网站校长基金（20720200073）资助。
论文链接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jmedchem.3c02076
