近日，我院宋彦龄教授团队与上海交通大学医学院附属仁济医院分子医学研究院杨洋研究员团队合作，发展了一种基于DNA纳米技术的异质抗原空间组装工程化策略，揭示了异质抗原比例和空间分布模式与免疫响应的构效规律，从而指导嵌合纳米颗粒疫苗的理性设计。相关成果以" Spatial Engineering of Heterotypic Antigens on a DNA Framework for the Preparation of Mosaic Nanoparticle Vaccines with Enhanced Immune Activation against SARS-CoV-2 Variants"为题，发表于《德国应用化学》（Angew. Chem., Int. Ed. DOI：10.1002/anie.202412294）。
抗病毒疫苗在降低传播率、减少与病毒大流行相关的死亡率中发挥重要作用。然而，动态突变的病毒会促使更强传染型和免疫逃逸型变异株的出现，降低现有疫苗效力。因此，发展“下一代”抗病毒疫苗不仅是针对病毒变异株的更新，还需应用技术革新。异质抗原排列的嵌合纳米颗粒疫苗具有广谱抗病毒能力；但嵌合纳米颗粒上抗原比例和分布模式对疫苗诱导的免疫保护能力仍未被探索，这是因为现有技术难以在疫苗框架上实现多种抗原的高度可编程和精确排列。
DNA纳米技术可实现不同数量、相同类型蛋白的精确排列，为研究同质抗原模式和疫苗效力之间的构效规律提供了新方向（团队前期研究J. Am. Chem .Soc. 2022, 144, 46, 21295）。然而，复杂疫苗免疫机制及不同类型抗原间的异质性，限制了从同质抗原排列的纳米颗粒中获得的见解对嵌合纳米颗粒疫苗的适用性。
为此，该工作甄选获得了对原始 SARS-CoV-2刺突蛋白（Spike三聚体）和Omicron受体结合域（RBD）具有正交选择性的两种核酸适体，结合可寻址的 DNA 足球框架，精确地操控异质抗原的纳米级间距、化学计量和总体分布；以构建具有平均、双极和单极抗原分布的嵌合纳米颗粒。系统的体内外免疫学研究表明，与双极和单极分布相比，平均分布且比例相等的 30个异质抗原，产生更高含量的广谱中和抗体。此外，利用该策略进行精确组装发现，研究发现纳米颗粒上仅增加 5 个 Omicron RBD 抗原（从15增加至20个）不仅会减少对 Omicron 变异株的中和作用，还会引发过度炎症。该工作突出了异质抗原的比例和空间分布模式在其构效机制中的重要性，为嵌合纳米颗粒疫苗的理性设计提供独特视角和新的科学依据，有望显著推动“下一代”抗病毒疫苗研发进程，为未来突发公共卫生事件奠定科学基础。
该工作在我院宋彦龄教授和上海交通大学医学院附属仁济医院分子医学研究院杨洋研究员的共同指导下完成。我院2024届博士毕业生张佳露和上海交通大学医学院附属仁济医院徐芸芸博士为论文的共同第一作者。研究工作得到科技部（2023YFA0913803）、国家自然科学基金项目（92269114、22022409、22277077、21977069、22293031、82302594、223B2408）和翔安创新实验室/传染病疫苗研发全国重点实验室科技项目（2023XAKJ0101013）的资助。
论文链接：https://doi.org/10.1002/anie.202412294
