我院吴川六教授课题组在多元环肽识别分子构建和多肽氧化折叠调控等方面取得重要研究进展，相关成果分别以“Precisely Regulated and Efficient Locking of Linear Peptides into Stable Multicyclic Topologies through a One-Pot Reaction”和“Artificial Disulfide-Rich Peptide Scaffolds with Precisely Defined Disulfide Patterns and a Minimized Number of Isomers”为题发表于Angew. Chem. Int. Ed. (2017, DOI: 10.1002/anie.201610942, featured as inside back cover)和Chemical Science (2017, DOI: 10.1039/C6SC05710A, featured as inside front cover)。
发展新型二硫键精准配对和多肽氧化折叠调控技术可以为多元环肽识别分子构建提供新思路。在过去几年，通过发展不同的化学方法学，包括该课题组在内的若干研究组已经解决了具有CXC―C―C（Y. Zheng, C. Wu, et al, J. Am. Chem. Soc., 2015, 137, 15094; C. Wu, M.A. Gauthier, et al., Nature Chem., 2012, 4, 1044）和CC―C―C图案（S. Chen, C. Heinis, et al, Nature Chem., 2014, 6, 1009）的多肽分子的氧化折叠和二硫键重排异构难题，获得了具有固定构型的二元环肽分子。然而，对于富含二硫键的三元环肽分子的精准氧化折叠调控研究却一直未有突破。相较于二元环肽，三元环肽通常具有更高的结构刚性和更丰富的结构/侧链编码信息。目前已有许多活性三元环肽识别分子被应用于肿瘤靶向识别、分子影像和药物开发等研究。课题组通过在多肽链内引入CXC短序列、青霉胺和含双巯基的非天然氨基酸（Dtaa），成功将三元多肽的氧化折叠产物由理论上的15种减少至2种。而且，最终获得的三元环肽模板与天然多肽模板相比，具有许多优势，包括：三元环构型精准可调，氧化折叠产率高；三元环构型稳定，不易发生重排异构；构型完全由巯基氨基酸图案决定，耐受序列变化。因此，这类三元环肽模板非常适合通过活性序列嫁接的方式，构建活性多肽识别分子。
虽然富含二硫键的活性多肽识别分子种类繁多，既包括丰富的天然多肽分子，又包括筛选或设计获得的人工活性多肽，但二硫键的动态响应性限制了其细胞内应用前景。如何将富含二硫键的活性多肽分子高效转变为由稳定共价键连接的活性构型一直是一项重大挑战。吴川六教授课题组进一步提出 “精准锁肽” 新概念，通过多肽分子与含氟有机小分子（对氰基四氟苯）间的高特异性硫醇芳基化反应，实现了线型多肽分子环化路径的精准调控，获得了具有独特三元环构型的多肽分子模板，并针对尿激酶uPA、癌蛋白MDM2等，构建了具有高抑制活性和高亲合力的多肽识别分子。基于该“精准锁肽”新思路，课题组首次得以将含四半胱氨酸的多肽分子精准锁定至特定活性构型。这一研究成果也为进一步设计新型多反应位点联接分子提供了理论指导；而新型联接分子的设计合成也为更精准地优化活性多肽分子的构型提供可能，这将极大地提高多肽识别分子的亲合力和结合特异性，提高相关蛋白分析应用的灵敏度、选择性和可靠性。
这些研究成果分别由博士生郑艺武、硕士生任晶（Chem. Sci.文章第一和第二作者）和硕士生刘威东（Angew. Chem.文章第一作者）等完成；瑞士洛桑联邦理工学院的C. Heinis教授和Xudong Kong博士为活性多肽的设计和生物活性测定提供了帮助；赵一兵教授为研究成果的完成提供了大力支持。该研究得到了科技部和国家自然科学基金委的资助。
论文链接：http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/anie.201610942/abstract
http://pubs.rsc.org/-/content/articlelanding/2017/sc/c6sc05710a#!divAbstract
